南京中医药大学刘武昆课题组通过对中药有效成分五环三萜化合物的结构修饰，发现齐墩果酸金化合物具有很好的抗卵巢癌作用。该化合物通过抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR）的表达，提高肿瘤细胞内活性氧（ROS）水平，介导内质网应激（ERS）的发生，促进卵巢癌细胞凋亡。齐墩果酸金化合物，硫氧还蛋白还原酶，内质网应激，卵巢癌，南京中医药大学
TrxR作为氧化还原控制系统的主要调节器，是一种 NADPH 依赖的包含 FAD 结构域的二聚体硒酶。其C末端存在裸露的高活性硒醇基，具有较低的pKa，易与亲电试剂发生反应。抑制TrxR活性可刺激ROS产生，扰乱细胞氧化还原稳态。过量ROS会对DNA、蛋白质和脂质造成损害，影响膜蛋白的成分，引起蛋白质片段化，使某些氨基酸氧化形成蛋白质羰基化物。因此，氧化还原系统的失衡，将会导致机体无法及时清除细胞内ROS，使其大量堆积，引起细胞成分的不可逆氧化损伤，进而诱导细胞调亡。抗类风湿性关节炎的口服制剂金诺芬是目前最为有效的TrxR抑制剂之一。TrxR的碳链末端硒醇残基是其特异性结合位点。此外，金诺芬也是一种有潜力的肿瘤靶向治疗的药物，可用于治疗肝癌、卵巢癌、淋巴癌等多种疾病，其在治疗卵巢癌等方面的研究正处于临床试验阶段。由于金类TrxR抑制剂潜在的抗癌活性，激发了广大无机药物化学研究者的研究热情。
南京中医药大学刘武昆课题组通过对中药有效成分五环三萜化合物的结构修饰，设计并合成了一系列五环三萜的金化合物，研究了其在氧化还原系统和内质网氧化酶激活等的不同作用机制。研究发现，齐墩果酸金化合物具有显著的提高抗肿瘤效果，并且能够抑制TrxR活性。采用分子对接软件模拟化合物与TrxR的结合情况，结果进一步验证了该化合物能够靶向结合于TrxR碳链末端活性位点硒醇氨基酸残基。接下来，对其下游机制进行了深入探讨，发现该化合物通过抑制TrxR活性，促使大量ROS的堆积，在不断的细胞内外刺激下，伴随着ROS的积累，阻碍蛋白质从内质网向高尔基体的转运，迫使蛋白质在内质网的错误折叠和堆积，最终激活ERS，导致肿瘤细胞的凋亡。体内实验表明，齐墩果酸金化合物能显著抑制裸鼠肿瘤生长的同时，对其他组织没有损伤，进一步表明了该化合物毒性的可控性。此外，肿瘤组织中TrxR的活性在药物作用后也受到显著抑制，且凋亡因子及ERS标志物被激活。该研究从体内外实验相互验证了齐墩果酸金化合物能够通过抑制TrxR活性，促进ROS介导ERS的激活，从而发挥抗肿瘤作用。
文章发表在Chemistry- A European Journal （DOI: 10.1002/chem.202000045）上，课题组博士生卞勉励和硕士生孙颖为文章共同第一作者，刘远浩、徐忠仁、樊荣和刘子文为共同作者，刘武昆为通讯联系人。
原文链接：
https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.202000045
Wiley Advanced Science News官方微信平台
如希望发表科研新闻或申请信息分享，请联系：ASNChina@wiley.com。
关注方式：微信右上角添加朋友—公众号—搜索“AdvancedScienceNews”或下方长按识别二维码。![]()
前往“发现”-“看一看”浏览“朋友在看”